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【2017 SABCS 】中国好声音之廖宁:转化研究助力乳腺癌的精准治疗

编译:肿瘤资讯-小编来源:肿瘤资讯本次SABCS大会上,来自广东省人民医院的廖宁教授团队表现出众,共有3个研究入选大会壁报。

我们特别邀请到了廖宁教授对团队的研究做一些简单的介绍。

廖宁教授及团队成员在SABCS上合影P1-01-17题目:ESR1(c.749T>C; p.Met250Thr) 新发错义突变在促进乳腺癌侵袭转移中的作用机制研究第一个poster 编号为P1-01-17,是关于ESR1错译突变在促进乳腺癌侵袭转移中的作用机制的研究(摘要后附)越来越多的报道指出编码雌激素受体ERα的ESR1基因在激素受体阳性转移性乳腺癌中发生突变,且与乳腺癌内分泌耐药密切相关。

在这个研究中,我们在未经治疗的早期乳腺癌患者的肿瘤组织中,发现了三种ESR1的新的错译突变(ESR1-742,E230H和M250T),我们深入的研究了关于ESR1的突变在调控乳腺癌侵袭转移中的潜在作用机制。

我们在分子水平首次的揭示了位于DNA结构域的这样的ESR1的M250T突变,通过直接结合在miR-190标准宿主基因上面的T启动子区域促进miR-190的转录,促进乳腺癌的侵袭和转移的能力。

P4-04-18雌激素受体α转录调控依赖性的硒结合蛋白SELENBP1促进乳腺癌内分泌治疗敏感性的机制研究我们第二篇的入选的大会的壁报是P4-04-18,关于雌激素受体阿尔法转录调控依赖性的新结合蛋白,SELENBP1促进乳腺癌的内分泌治疗敏感性的机制的研究。

越来越多的证明研究是SELENBP1在多种的实体瘤中表达下调,而且临床的预后呈正相关。

提示SELENBP1在肿瘤的发生发展中扮演着××的角色。

然后SELENBP1转录调控的分子转控的基础目前仍然是不清楚的。

通过这一次的研究,我们为分子水平提出了SELENBP1可能成为促进乳腺癌内分泌治疗敏感性的潜在的靶点,为我们将来在内分泌治疗的价值提供重要的信息。

P3-04-09乳腺癌体细胞基因突变在中国人群中的特征分析我们的团队在今年美国乳腺癌的史安东尼奥大会上面的第三篇的壁报是P3-04-09,是关于乳腺癌体细胞基因突变在中国人群的特征分析。

为了揭示中国乳腺癌人群基因突变或者拷贝数变异的特点,我们的团队首次的采用了二代测序(NGS)的技术,分析了与肿瘤发生进展密切相关的基因,从26岁到81岁的105例的乳腺癌的患者的肿瘤当中,发现了94%的样本中至少存在着一项的体细胞的基因突变,类型包括:突变,拷贝数变异和基因的融合。

与国际TCGA队列研究一致,我们的TP53在中国人群的这一组样本是49%,而PI3K是43%,这两个突变最为常见。

另外在我们研究的列中,突变率或者是变异率超过10%的基因还有MYC拷贝数扩增达到35%,FGFR1的拷贝数扩增和基因融合是19%和GATA3突变是16%,值得关注是关于这样的一个MYC拷贝数的扩增与我们在TCGA数据库里队列22%的报告,中国人群的是较高的,P值是小于0.05。

更为重要的是我们还发现了一例之前被报道的FGFR基因融合和三例尚未被报道的新的FGFR1基因融合。

另外我们在没有接受过治疗的早期乳腺癌患者中,肿瘤中还发现了三种的关于ESR1的新的错译突变。

随后我们采用了这样的一个MMF(非负矩阵分析算法)对体细胞的突变谱进行了选择聚类分析,我们把乳腺癌分成了五类不同特点的人群:第一类:ER阳性,Her2阳性的肿瘤,超过80%的乳腺癌类型,它同时有FTFR1的这样一个基因的变异,发生率是100%,意味着这组病人可能存在着这样的潜在性耐药。

第二类的人群的特点是Her2的拷贝数扩增,同时有57%的病人ER阳性和Her2阳性的这样一组人群,我们发现TOP2A的拷贝数是扩增的。

第三类人群特点是有95%是ER阳性,Her2阴性的肿瘤,有较高的GATA3突变(高于75%),但是这个人群并没有发生TP53突变,意味着是不是这样的人群预后会更好。

第四类人群的特点是有75%的ER阳性,Her阴性的肿瘤,这组人群TP53的突变率比较低的,但是PI3K的突变率是非常高(95%),目前我们的数据显示,PI3K与内分泌的耐药似乎并不直接相关。

第五类的NMF class V人群当中有较高比例的三阴性的乳腺癌,占39%,具有很高的MYC的拷贝数的扩增比例,达到82%,TP53的高的突变率占到89%。

我们第一次进行乳腺癌的体细胞基因谱的分析,我们的团队首次报道中国乳腺癌人群中体细胞多基因突变的特征,而且从采用基因突变的特点将乳腺癌的患者进行聚类分析,为不久的将来乳腺癌的精准治疗提供了崭新的思路。

附:广东省人民医院 乳腺科入选《第40届美国乳腺癌SABCS大会》壁报简介:壁报编号:P1-01-17题目:ESR1(c.749T>C; p.Met250Thr) 新发错义突变在促进乳腺癌侵袭转移中的作用机制研究越来越多的报道指出编码雌激素受体ERα的ESR1基因在激素受体阳性转移性乳腺癌中发生突变,且与乳腺癌内分泌耐药密切相关。

在这一研究中,我们在未接受过治疗的早期乳腺癌患者的肿瘤组织中发现了3种ESR1新的错义突变(ESR1 G74R、D230H和M250T),并深入研究了ESR1 (c.749T>C; p.Met250Thr)突变在调控乳腺癌侵袭转移中的潜在作用机制。

首先,我们应用Transwell实验发现,与野生型HA-ESR1 WT相比,突变型HA-ESR1 M250T显著地促进了乳腺癌MCF-7细胞的侵袭能力;随后发现miR-190在过表达突变型HA-ESR1 M250T的MCF-7细胞中明显升高,且通过miR-190 shRNA下调上述细胞中miR-190的表达可有效地逆转HA-ESR1 M250T调控乳腺癌细胞侵袭转移能力,提示miR-190在ESR1 M250T突变调控乳腺癌侵袭转移中发挥了重要地作用。

进一步生物信息学分析,发现miR-190宿主基因Talin-2的启动子区域存在着多个“半雌激素反应元件(half EREs)”;而且Talin-2启动子驱动的双荧光素酶试验揭示了HA-ESR1 M250T可显著地促进Talin-2的转录。

在染色质免疫共沉淀ChIP试验中,我们发现,与HA-ESR1 WT相比,HA-ESR1 M250T与Talin-2启动子区域具有更高的结合力。

综上,我们从分子水平首次揭示了位于DNA结合结构域的ESR1 M250T突变通过直接结合于miR-190宿主基因Talin-2启动子区域促进miR-190转录,从而促进了乳腺癌侵袭转移的能力。

该研究由国家自然科学基金(资助号:81602645)和广东省自然科学基金提供资助(资助号:2016A030313768)。

板报编号:P3-04-09乳腺癌体细胞基因突变在中国人群中的特征分析为了揭示中国乳腺癌人群基因突变或拷贝数变异的特点,我们团队首次采用二代测序技术分析了与肿瘤发生、进展密切相关的33个基因在患病年龄从26岁至81岁(中位年龄48岁)的105例乳腺癌患者肿瘤组织中突变谱,发现了94%(99/105)样本中至少存在1项体细胞基因变异(包括突变、拷贝数变异和基因融合)。

与TCGA队列研究一致,TP53(49%)和PIK3CA(43%)突变最为常见;此外,在我们研究队列中,突变率或变异率超过10%的基因还有MYC拷贝数扩增(35%)、FGFR1拷贝数扩增和基因融合(19%)和GATA3突变(16%),其中MYC拷贝数扩增发生比例较TCGA队列(22%)中报道的较高(p<0.05)。

更为重要的是,我们发现了1例之前已被报道的FGFR1基因融合(TACC1-FGFR1)和3例尚未被报道的新的FGFR1基因融合(MIR1268A-FGFR1、LZTS1-AS1-FGFR1和LINC01605-FGFR1)。

此外,我们在未接受过治疗的早期乳腺癌患者的肿瘤组织中发现了3种ESR1新的错义突变(ESR1 G74R、D230H和M250T)。

随后,我们采用非负矩阵分解算法(nonnegative matrix factorization; NMF)对体细胞突变谱进行了聚类分析,发现了5类不同特点的乳腺癌人群:I类人群的特点为80%的HR阳性/HER2阴性肿瘤且FGFR1基因变异发生率为100%;II类人群的特点为93%的HER2拷贝数扩增和57%的HR阳性/HER2阳性人群发生TOP2A拷贝数扩增;III类人群特点为95%的HR阳性/HER2阴性肿瘤和较高的GATA3突变(75%),但无TP53突变的发生;IV类人群特点为75%的HR阳性/HER2阴性肿瘤、TP53突变率较低但PIK3CA突变率(95%)较高;V类人群中具有较高比例的三阴性乳腺癌(39%),且具有很高的MYC拷贝数扩增比例(82%)和TP53突变率(89%)。

综上,我们团队首次报道了中国乳腺癌人群中体细胞多基因突变特征,而且从采用基因突变特点将乳腺癌患者进行聚类分析的角度为不久将来的乳腺癌精准治疗提出了崭新的思路。

该研究由国家自然科学基金(资助号:81602645)和广东省自然科学基金提供资助(资助号:2016A030313768)。

壁报编号:P4-04-18雌激素受体α转录调控依赖性的硒结合蛋SELENBP1促进乳腺癌内分泌治疗敏感性的机制研究越来越多的证据表明,硒结合蛋白SELENBP1在多种实体瘤中表达下调,且与临床预后呈正相关,提示SELENBP1在肿瘤的发生发展中可能扮演着抑癌基因的角色;然而,SELENBP1转录调控的分子机制目前仍不清楚。

在该研究中,我们首先分析了SELENBP1 mRNA表达水平在METABRIC队列中与乳腺癌临床病理特点之间的相关性,发现高水平组与ER/PR受体阳性的Luminal A/B密切相关,而低水平组主要集中分布于ER/PR受体阴性的Basal-like/Claudin-low亚型中,提示SELENBP1 mRNA表达水平与雌激素受体ERα状态密切相关。

随后,我们通过对临床病理特点(包括患者雌/孕激素受体状态、HER2受体状态、PAM50分型、TNM分期和组织学分级)进行校正后进行Kaplan-Meier生存分析,发现在Basal-like/Claudin-low 亚型中SELENBP1 mRNA低表达组患者预后差于SELENBP1 mRNA中等表达组(HR 1.54; 95% CI 0.97-2.44; Logrank p=0.0356);但是,在Luminal A亚型中SELENBP1 mRNA高表达组(n=43)患者的预后显著地差于SELENBP1 mRNA中等表达组(n=102;HR=1.59, 95% CI 0.99-2.54; Logrank p=0.0367),提示SELENBP1 mRNA表达水平在乳腺癌不同分子亚型中具有不同的预测价值。

为阐明上述发现的问题,我们应用针对ERα的shRNA下调MCF-7细胞中ERα表达水平后,发现SELENBP1 mRNA和蛋白表达水平随之降低;此外,在SELENBP1启动子驱动的双荧光素酶实验中发现,ERα正向调控SELENBP1转录。

更为有趣地是,我们进一步发现4-羟基他莫昔芬(4-OHT)抑制MCF-7细胞中SELENBP1表达,但是,SELENBP1的过表达并能进一步增强4-OHT的抗肿瘤活性。

终上所述,SELENBP1表达水平依赖于ERα受体状态,但是,内分泌治疗有效地抑制了ERα信号通路的活化,致使SELENBP1表达下调,从而进一步导致SELENBP1不能很好地发挥抑癌基因的功能;这一发现从分子水平解释了SELENBP1 mRNA表达水平在Luminal亚型和Basal-like/Claudin-low 亚型中具有截然相反的预后预测价值;而且从分子水平提出了SELENBP1可能成为促进乳腺癌内分泌治疗敏感性的潜在靶点。

该研究由国家自然科学基金(资助号:81602645)和广东省自然科学基金提供资助(资助号:2016A030313768)。

责任编辑:肿瘤资讯-小编28个肿瘤相关临床试验招募患者点击下方图片即可查看详情

回答前,先了解分居的定义:分居是指夫妻双方在继续维持其夫妻关系的情况下,停止共同生活,并各自建立属于自己的生活方式的状况。
2019-11-09查看详情
你好,我是营销专家赵志群。
2019-11-09查看详情
很多年前了,认识个女网友,是邻市的吧,到我所待的城市大概200多里,聊过几次,也没深聊.QQ无意间认识的,本来就认为不会发生些什么就不冷不热的聊了句。
2019-11-09查看详情
楼主喜欢听电台,应该是对情感、文化知识、新闻资讯这类内容感兴趣的伙伴。
2019-11-09查看详情

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